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Prise en charge de l’insuffisance rénale compliquant l’évolution des myélomes

Franck Bridoux – Poitiers (décembre 2008)

 

Lettre

Synopsis

protocole

Annexe CV

 

Chers amis,

 

Vous trouverez ci-joint le projet de protocole thérapeutique (+ le résumé) consacré à la prise en charge du myélome compliqué d'insuffisance rénale. Ce projet, soutenu par le groupe Myélome Autogreffe, l'Intergroupe Français du Myélome, et la société de Néphrologie, va être prochainement proposé à l'appel d'offre du PHRC cancer national. Vous en connaissez certainement déjà les grandes lignes. Il vise à comparer:

 

1. Chez les malades avec une néphropathie à cylindres myélomateux nécessitant une hémodialyse, l'effet en terme de réponse rénale de 2 stratégies intensives de dialyse avec soit la membrane HCO 1100, soit une membrane traditionnelle, les malades recevant tous une chimiothérapie par bortezomib (Velcade) + dexamethasone.

 

2. Chez les malades avec une insuffisance rénale ne nécessitant pas l'hémodialyse, l'effet sur la réponse rénale de 2 types de chimiothérapie: bortezomib + dexamethasone, ou cyclophosphamide + bortezomib + dexamethasone.

 

Afin de montrer une différence de 30% dans chacun des 2 protocoles, il est nécessaire d'inclure un grand nombre de patients (49 dans chaque bras pour les patients dialysés et 107 dans chaque bras pour les malades non dialysés).

 

Le protocole a reçu également un accord de principe des laboratoires Gambro, Janssen Cilag, et Binding Site pour la fourniture de la membrane HCO 1100, du bortezomib et de kits de dosage des chaînes légères libres sériques.

 

Nous espérons donc une large participation des centres français, néphrologiques et hématologiques, impliqués dans le traitement du myélome et de ses conséquences rénales. Si vous acceptez de participer à cette étude, l'une des très rares consacrées à l'amélioration de la prise en charge de l'insuffisance rénale au cours du myélome, nous vous serions reconnaissants de bien vouloir nous adresser très rapidement votre accord et un bref cv incluant la première page ou le résumé medline de vos 5 meilleures publications (cf document joint), en le faxant au

05 49 44 42 36

à l'attention de Frank Bridoux, avant le 14 décembre 2008.

 

En vous remerciant,

 

Très cordialement,

 

Jean-Paul Fermand

Frank Bridoux

Philippe Moreau

Pierre Ronco

 

Pour tout contact :

Pr Frank Bridoux

Service de Néphrologie, Hémodialyse et Transplantation Rénale

Hôpital Jean Bernard, CHU Poitiers

2, rue de la Milétrie

86021 Poitiers

Centre de référence des amyloses primitives et des maladies de dépôts d'immunoglobulines monoclonales

05 49 44 41 59

05 49 44 42 36

 

Prise en charge de l’insuffisance rénale compliquant l’évolution des myélomes - synopsis

Comparaison de :
Investigateur coordonnateur : Professeur Jean-Paul Fermand

Fonction et spécialité : Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Hématologie

Service ou département : Immunologie clinique

Etablissement hospitalier :

Hôpital Saint Louis

1, avenue Claude Vellefaux

75475 Paris cedex 10

01 42 49 96 92

 

Méthodologiste : Professeur Sylvie Chevret

Etablissement :

Hôpital Saint Louis

1, avenue Claude Vellefaux

75475 Paris cedex 10

01 42 49 97 71

01 42 49 97 45

 

Etablissement de santé promoteur : Hôpital Saint Louis

1, avenue Claude Vellefaux

75475 Paris cedex 10

 

Type de l’étude :

étude prospective randomisée de phase III

Rationnel :

La survenue d’une insuffisance rénale (IR) au cours du myélome (MM) est un facteur de mauvais pronostic. La principale cause est la néphropathie à cylindres myélomateux (NCM), fréquente et souvent révélatrice.Le traitement de la NCM est symptomatique et nécessite une chimiothérapie, dont les modalités n’ont jamais fait l’objet d’une étude prospective. La réduction rapide de la production des chaînes légères (CL) est nécessaire pour obtenir une réponse rénale, facteur pronostic essentiel. L’amélioration de la fonction rénale transforme les possibilités de traitement ultérieur. Elle permet d’effectuer dans de bonnes conditions un traitement intensif, traitement de référence des MM du sujet jeune. Dans les protocoles avec traitement intensif, une créatininémie > 170 µmol/l constitue un critère habituel d’exclusion.

 

Avec les chimiothérapies classiques, la fonction rénale s’améliore moins d’une fois sur deux. L’impact rénal des très bonnes réponses hématologiques, souvent rapides, que permettent thalidomide, lenalidomide, et bortezomib, associés à la dexamethasone, n’a pas été évalué. Si l’épuration des CL par échanges plasmatiques n’a pas prouvé son efficacité, des données récentes indiquent qu’une stratégie d’hémodialyse (HD) intensive utilisant une membrane de très haute perméabilité permettrait une réponse rénale dans 60% des cas.

 

L’étude proposée a pour objectif de préciser l’épidémiologie et d’optimiser la prise en charge des MM avec IR initiale. Il s’agit d’une étude prospective randomisée de phase III comparant chez des patients ayant une NCM :

Objectifs de l’étude :

Objectif principal : évaluer l’effet sur la fonction rénale de malades avec NCM :
  1. 1- pour les malades ne nécessitant pas l’HD: d’une chimiothérapie associant soit Bortezomib et Dexamethasone (BD) soit cyclophosphamide, Thalidomide et Dexamethasone (CTD)
  2. 2- pour les malades nécessitant une HD: de l’association d’une chimiothérapie par BD à une HD utilisant soit la membrane Gambro HCO 1100, soit une membrane traditionnelle.
Objectif secondaire : apprécier l’incidence, la typologie et l’évolution initiale des IR révélant une gammapathie monoclonale (objectif « épidémiologique »)

Critère de jugement principal :

Amélioration de la fonction rénale à 3 mois, évaluée par le taux de sortie de dialyse, ou, pour les patients non dialysés, par l’obtention d’une créatininémie ≤ 170 µmol/l et/ou d’un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥ 40 ml/min (i.e. d’une fonction rénale permettant l’inclusion dans les protocoles de traitement intensif du myélome)

Plan expérimental :

L’étude comporte une période d’inclusion suivie d’une randomisation.

 

I. Période d’inclusion (entre 4 et 15 jours):

Critères:

 

1. Immunoglobuline (Ig) monoclonale complète et/ou CL isolée, sérique et/ou urinaire.

2. Créatininémie ≥ 200µmol/l

 

Pendant cette période sont réalisés :

 

- réhydratation et correction des facteurs favorisants

- methylprednisolone 400 mg IV pendant 4 jours

- les examens nécessaires pour établir le diagnostic de myélome

- les examens justifiés pour établir le diagnostic de NCM, i.e. pour exclure les autres causes d’IR (amylose et maladie des dépôts d’Ig principalement). Ces examens pourront inclure une ponction biopsie rénale (systématique si la protéinurie est constituée à ≥ 30% d’albumine ou > 500 mg/j, et si une HD est indiquée).

 

II. Randomisation : au plus tard le 16ème jour, équilibrée pour l’âge.

Critères :

 

1. Insuffisance rénale persistante (créatininémie > 200 µmol/l)

2. Liée à une NCM probable ou prouvée

3. Compliquant un myélome avec Ig monoclonale sérique mesurable par électrophorèse, et/ou CL urinaires > 0.5g/j, et/ou CL libres circulantes > 2 X, avec rapport κ/λ anormal

 

Groupes d’étude :

 

1. Les malades hémodialysés: recevront tous une chimiothérapie par BD et une HD intensive effectuée avec soit la membrane HCO 1100 de 2 m2 de surface , soit une membrane conventionnelle biocompatible, de haute perméabilité, et de surface au moins égale à 1.8 m2. La durée des séances d’hémodialyse sera de 5 heures dans chaque bras. Une perfusion de 20 grammes d’albumine sera effectuée en fin de séance pour le groupe recevant la membrane HCO 1100. Huit séances d’hémodialyse seront réalisées les 10 premiers jours après l’inclusion. A partir du 11ème jour, les séances d’hémodialyse seront réalisées 3 fois par semaine.

 

2. Les malades ne nécessitant pas d’HD: seront randomisés de façon équilibrée en fonction du niveau d’IR (critères AKIN) pour recevoir soit BD, soit CTD.

Posologie : schéma usuel des protocoles BD et CTD, qui ne nécessitent pas de modification en cas d’IR

 

Evaluation à 3 mois :

 

- en cas de réponse hématologique (réduction du taux de CL monoclonale ≥ 50%) et rénale (critère principal): prélèvement de cellules souches périphériques (CSP), puis chimiothérapie intensive par melphalan suivie d’autogreffe si l’âge (≤65 ans) et le contexte le permettent

- - si réponse hématologique, mais contre-indication au traitement intensif: 3 cures supplémentaires du traitement initial

- - en l’absence de réponse hématologique (quelque soit la réponse rénale) : renforcement du protocole de chimiothérapie par adjonction d’adriamycine

 

Evaluation à 6 mois :

 

- si réponse hématologique et rénale : prélèvement de CSP, puis chimiothérapie intensive suivie d’autogreffe si l’âge (≤65 ans) et le contexte le permettent

- dans tous les autres cas : sortie d’étude

 

Nombre de sujets nécessaires : 312 patients

Pour les patients hémodialysés, le critère de jugement principal est l’incidence cumulée de sortie de dialyse à 3 mois. En supposant qu’elle est de 30% dans le bras de référence, il faut inclure deux groupes de 49 malades pour démontrer un bénéfice de 30% (soit une incidence de 60%) du bras expérimental, aux risques d’erreur consentis de type I et II respectivement de 5% et 20%.

 

Pour les patients non dialysés, le critère de jugement principal est la réponse rénale à 3 mois. En supposant qu’elle est de 40% dans le bras de référence, il faut inclure deux groupes de 107 malades pour démontrer un bénéfice de 20% (soit un pourcentage de réponse de 60%) dans le bras expérimental, aux risques d’erreur consentis de type I et II respectivement de 5% et 20%.

 

Nombre de centres concernés :

environ 50 soit l’ensemble des centres hospitaliers francophones habitués à la prise en charge du myélome multiple dans ses aspects immuno-hématologiques (groupes coopératifs IFM et MAG) et néphrologiques.

Références :

 

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