Comparaison des rats Dahl et Sabra avec les rats dont l'hypertension est spontanée
Les souches Dahl et Sabra s'opposent aux cinq autres modèles d'hypertension génétique (Tableau 1) par deux caractéristiques.
La première concerne les conditions de survenue de l'hypertension. D'un côté se trouvent les cinq souches où elle apparaît tôt ou tard dans la vie mais toujours spontanément, en dehors de toute cause externe. De l'autre se placent les rats DS et SBH presque toujours normotendus toute leur vie mais chez qui un facteur surajouté, un apport salin notable et prolongé, détermine l'hypertension.
La seconde caractéristique porte sur le système régulateur de la pression artérielle des souches DR et SBN. Ces deux souches en effet possèdent une extraordinaire capacité à maintenir une pression artérielle normale non seulement sous apport sodé mais aussi lorsque les animaux sont simultanément soumis à la DOCA (Fig. 2) ou s'ils subissent la pose d'un CLIP de GOLOBLATT sur l'une de leurs artères rénales. Cette résistance à plusieurs processus inducteurs d'une hypertension expérimentale est assez unique. Elle a été peu considérée jusqu'à présent, l'attention étant surtout concentrée sur les mécanismes élevant la pression artérielle. Comparer la physiologie circulatoire des lignées DS ou SHB et DR ou SBN pourrait expliquer le dérèglement tensionnel. En outre, percer le mécanisme serait susceptible de jeter quelques lueurs sur la maladie humaine. Nous étudiâmes donc le système baro régulateur des rats Sabra et comparâmes nos données aux résultats recueillis chez les rats Dahl.
Les baro réflexes
Deux études indépendantes ont montré un déficit des baro réflexes avant que ne survienne l'hypertension chez les DS et SBH, anomalie physiologique qui pourrait contribuer à l'installation ultérieure de celle-ci. Au contraire, chez les SBN les baro réflexes sont beaucoup plus sensibles que chez les rats normotendus. La faible activité sympathique dont témoigne la réactivité des baro réflexes des SBN pourrait maintenir leur pression artérielle dans les limites normales en dépit des stimuli qui devraient l'élever.
Pour savoir si le système barorécepteur des SBN joue un rôle important dans la prévention de l'hypertension due au sel, nous procédâmes chez de tels rats à une section bilatérale des nerfs dépresseurs périaortiques. Après cette dénervation, les baroréflexes des SBN devinrent identiques à ceux des SBH. De plus, si la section des nerfs barorécepteurs afférents (ABD) chez les rats SBN fut sans effet sur la pression artérielle basale, elle supprima la résistance à la surcharge chronique en sel, ces rats devenant aussi hypertendus sous traitement par la DOCA (Fig. 3). Ainsi l'hyperactivité du système barorécepteur pourrait fort bien avoir un effet protecteur contre l'hypertension artérielle induite par le sel.
Les récepteurs adrénergiques et leurs gènes
Ces récepteurs interviennent dans le contrôle central et périphérique de la pression artérielle; leur étude s'imposait donc, surtout celle des alpha 2 adrénorécepteurs, appartenant à la famille des récepteurs couplés à la protéine C, dont l'affinité est contrôlée par les ions monovalents, en particulier le sodium. Chez les rats DR et SBN, Dausse a constaté que l'interaction de ces récepteurs pour l'adrénaline et la noradrénaline n'était pas modifiée par le sodium à l'inverse de ce qu'ils ont observé chez les rat SBH ou DS, dont l'hypertension est sodium dépendante.
Le sodium réglant l'activité du récepteur se fixerait sur un site spécifique. Chez le porc, il a été possible de localiser ce site et de le modifier en agissant sur le gène de l'alpha-2-récepteur par substitution en position 79 de l'aspartate par l'aspargine. La fixation du sodium sur le ligand du récepteur est alors supprimée ainsi que l'action régulatrice. Une telle anomalie existe-t-elle dans l'apha-2-récepteur chez les rats DR et SBN le rendant insensible au sodium ? L'étude de la structure du gène de l'alpha-2-récepteur chez les rats Dahl et Sabra pourrait le montrer. Si une anomalie structurale est décelée, un long travail sera encore nécessaire avant d'affirmer qu'elle est ou non une clef biochimique de la résistance à l'hypertension par le sel.
Gènes et hypertension
De nombreuses études physiologiques et biochimiques ont conforté l'hypothèse d'une transmission polygénique de l'hypertension héréditaire chez le rat et chez l'homme. La génétique moléculaire rendra bientôt accessible l'identification et l'analyse structurale de quelques-uns de ces gènes facilitant ainsi la recherche de leur expression biophysiologique.
Les hypertensions génétiques sodium dépendantes en bénéficieront à coup sûr. Rapp a déjà entrepris une telle étude chez ses rats SS/JR sensibles au sel sans encore avoir obtenu de résultats bien probants. De telles recherches n'en sont qu'à leur début. Elles sont à poursuivre car elles constituent l'étape préliminaire à la création d'animaux transgéniques. L'exemple des rats transgéniques pour la rénine, apportant un nouveau modèle d'hypertension maligne expérimentale, est un encouragement à engager sans tarder l'analyse des gènes intervenant dans les hypertensions génétiques sodium dépendantes. Cela pourrait ouvrir un nouveau champ à la compréhension et donc à la thérapeutique des hypertensions artérielles de l'homme.
Bibliographie
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