Anurie expérimentale et potassium, l'épopée de Feltz et Ritter
Par A. Larcan
Titulaire de la Chaire de Pathologie générale et de Réanimation à la Faculté de Médecine de Nancy
service de réanimation médicale CHU
54000 Nancy
Né en 1931, le Professeur Alain Larcan a créé en 1957 la première équipe néphrologique de Nancy, centrée sur le traitement de l'insuffisance rénale aiguë. On lui doit la description princeps de l'atteinte rénale au cours la maladie de Waldenstrôm. Président de l'Académie Nationale de Médecine, Alain Larcan est Docteur ès Lettres, sa thèse portant sur les Itinéraires intellectuels et spirituels de Charles de Gaulle (1993).
La néphrologie expérimentale date du XIXe siècle et les découvertes en ce domaine sont contemporaines des constatations anatomo-pathologiques et aussi des recherches biologiques concernant la rétention de diverses substances lorsque l'émonctoire est défaillant.
Comme souvent en pareil cas, les stricts faits expérimentaux ne permettent pas d'étayer solidement toutes les hypothèses pathogéniques mais permettent d'en, réfuter certaines.
Dans la floraison de travaux concernant l'anurie expérimentale, nous voulons analyser ici la place de deux chercheurs, Victor Feltz et Eugène Ritter, qui ont réalisé une experimentation d'une très grande portée, à la fois par le nombre des expériences, la qualité des protocoles et la pertinence de leurs conclusions. Ils ont ainsi abouti à démontrer la toxicité, cardiaque avant tout, des sels potassiques au cours de l'urémie expérimentale.
Feltz et Ritter adoptent une méthode limpide : ils créent chez le chien une anurie suivie, en l'absence de complications chirurgicales, de mort en 3 jours, avec tous les signes cliniques de l'urémie et élévation de l'urée sanguine. Ce délai est comparé avec la survie des chiens qui, peu après l'anurie, reçoivent en IV, soit l'urine, soit tout ou partie de ses solutes correspondant à 3 jours de sécrétion urinaire. La toxicité de l'urine ou de ses solutes est alors définie par la réduction du temps de survie. Cette technique est celle de Frerichs qui put ainsi prouver la non-toxicité de l'urée exogène, accumulée sans pouvoir être évacuée de l'organisme.
Qui sont Feltz et Ritter ?
Victor-Timothée Feltz (1835-1893) naquit à Hattstatt près de Colmar le 8 Janvier 1835. Étudiant en médecine à la Faculté de Médecine de Strasbourg, interne des hôpitaux (1857), il soutint sa thèse en 1860 sur les grossesses prolongées. Lauréat de l'Université (1857), chef de clinique à cette même faculté (1863) il fut nommé agrégé d'anatomie pathologique, médecin adjoint de l'hôpital civil et directeur des autopsies.
En 1870 sa belle conduite auprès des ambulances de Haguenau lui valut la croix de Chevalier de la Légion d'Honneur.
Après le décret Thiers "de transfèrement" de la Faculté de Strasbourg à Nancy, il y devint titulaire de la chaire d'anatomie et de physiologie pathologique qu'il occupa de 1872 à 1893. Il était correspondant de l'Académie Nationale de Médecine et mourut dans son village natal à l'âge de 58 ans.
Il s'agit donc du morphologiste et aussi du physiologiste de l'équipe dont la curiosité scientifique s'est orientée vers d'autres domaines que l'urémie expérimentale. Il mena, en particulier avec Coze, des recherches bactériologiques. C'est lui qui dix ans avant Pasteur découvrit des microorganismes "en chaînettes" dans le sang de femmes atteintes de fièvre puerpérale. C'était notre streptocoque...
Il mit au point une vaccination contre le charbon virulent, recherches présentées dans un C.R. de l'Académie des Sciences, remarquées et citées par Pasteur, étudia l'atténuation du virus charbonneux dans le sol et le rôle du ver de terre dans la propagation du
charbon.
Avec Ritter également il rédigea un mémoire sur les embolies capillaires (1868), un autre sur l'inoculation des matières tuberculeuses (1867), parallèlement aux recherches de son ami Villemin, et autre oeuvre de précurseur, qu'il faudra un jour analyser, il étudia le passage des leucocytes à travers les parois capillaires (1869).
Charles-Emile-Eugène Ritter (1837-1884), né à Strasbourg le 16 Février 1837, est le chimiste de cette association scientifique. Lui aussi de formation strasbourgeoise, il fut nommé successivement préparateur en chef de chimie et physique, docteur en médecine en 1863 sur un sujet de thèse inspiré par Cailliot et intitulé : l'albuminose (pseudo-peptone). Agrégé de Médecine à la Faculté de Strasbourg en 1866 et, comme Feltz, nommé à Nancy lors du transfèrement professeur adjoint de chimie et de toxicologie, puis titulaire succédant à Nicolas Blondlot. Il créa le laboratoire des cliniques et s'intéressa entre autres à la composition de la bile et aux actions de ses constituants. I1 mourut à Nancy le 7 Juillet 1884 à l'âge de 47 ans (on laisse entendre que l'alcool put jouer un rôle dans ce décès prématuré)...
La collaboration entre ces deux chercheurs fut assidue pendant une quinzaine d'années, d'abord à Strasbourg puis à Nancy.
Des protocoles expérimentaux d'une rigueur bernardienne
Les animaux opérés sont des chiens adultes soumis à un régime uniforme. Ils subissent, soit une binephrectomie, soit une ligature exsangue des uretères ou des pédicules rénaux à l'aide d'un crochet à double courbure introduit grâce à une courte incision de la ligne blanche. Cette dernière technique, peu traumatisante, est la plus souvent utilisée. Des dosages sanguins sont systématiquement effectués : urée, ammoniaque, acide urique, urates, acide hippurique, créatinine, leucine, tyrosine, guanine, xanthine et hypoxanthine, matières extractives et sels minéraux (sodium et potassium), ce qui n'est déjà pas mal pour l'époque.
Les résultats furent d'abord consignés dans la thèse strasbourgeoise de Challan (1865) puis donnèrent lieu à divers communications et mémoires, certains aux C.R. de l'Académie des Sciences (1878).
Une suite d'articles parus dans la Revue Médicale de l'Est en 1881 fut rassemblée la même année dans un monumental ouvrage de 347 pages, intitulé : "De l'urémie expé-
rimentale", édité par Berger- Levrault, lui aussi strasbourgeois replié à Nancy (fig. 1, 2, 2 bis, 2 ter). L'ouvrage eut un certain retentissement et fut couronné par le prix Godard de l'Académie de Médecine.
Résultats
1. Les accidents observés lors de l'urémie expérimentale et considérés comme de nature toxique, en particulier les convulsions, ne sont pas dus à l'urée mais éventuellement à des impuretés.
2. Ces accidents ne sont pas dus davantage à l'ammoniaque ni au carbonate d'ammonium. Les urines ne deviennent ammoniacales que si elles sont retenues pendant au moins douze heures, ou s'il existe une fermentation. Sur ce point, le chimiste Ritter démontre que le fameux ferment qui devrait transformer l'urée en ammoniaque n'existe pas dans le sang.
3. Les accidents ne sont pas dus à la quantité de liquide ni aux modifications de pression artérielle au moins dans les limites des constatations cliniques. Les liquides plus ou moins concentrés ont une action spéciale qu'il ne faut pas confondre avec l'augmentation de pression déterminée par les injections d'eau dans les veines. Si on injecte de l'eau distillée dans les veines d'un chien jusqu'à concurrence du quinzième du poids de l'animal, on ne provoque rien d'autre qu'une polyurie; si la quantité injectée dépasse 1/5ème du poids de l'animal, une mort immédiate s'ensuit.
4. Les effets de l'urémie expérimentale surviennent plus vite si on injecte en outre à ces mêmes chiens des urines normales, fraîches ou concentrées par congélations répétées.
5. Des urines normales, bien filtrées, en quantités équivalentes au volume d'une sécrétion rénale de 3 jours environ et égales tout au plus au 1/5ème du poids de l'animal provoquent immédiatement des accidents identiques à ceux qui surviennent tardivement après la ligature des uretères ou des pédicules vasculaires des reins.
6. Aucune des substances organiques en excès dans le sang des animaux urémiques n'est toxique lorsqu'elle est injectée comme l'urée en quantités massives. L'expérimentation de Feltz et Ritter a porté sur l'acide urique et les urates, l'acide hippurique et les hippurates, la créatine et la créatinine, la leucine, la tyrosine, la xanthine et hypoxanthine, la guanine enfin.
7. Etudiant alors les substances inorganiques, c'est-à-dire les sels minéraux, ils affirment que:
- la toxicité des urines fraîches (ou concentrées après congélation) est la même que celle de l'ensemble des sels minéraux.
- les sels de sodium ne peuvent être incriminés.
- la toxicité ne peut être attribuée qu'aux seuls sels potassiques, en particulier les chlorures, et ils fixent le seuil de toxicité à 20 mg par kg de poids.
Voici leurs conclusions : "L'essai successif des divers sels entrant dans la composition des matières inorganiques urinaires nous apprit bientôt que les seuls toxiques sont les sels potassiques; ce qui le prouve jusqu'à l'évidence, c'est que les sels potassiques, dissous dans l'eau distillée en mêmes proportions qu'ils le sont dans les urines normales, déterminent les mêmes accidents que les injections de celles-ci. Leur dose, dans ces conditions, oscille autour de 0,20 g par kilogramme du poids des animaux. Cette dose varie quelque peu suivant les sels potassiques qui servent aux dissolutions; le phosphate et le sulfate de potassium sont, en effet, à poids égaux, un peu moins toxiques que le chlorure de potassium. La preuve analytique que nous pouvons fournir à l'appui de notre manière de voir, c'est que les sels alcalins du sang, obéissant à la même loi que l'urée et les matières extractives, augmentent dans le sang en cas de suppression de la fonction rénale ou encore de résorption du produit de cette fonction".
Place et intérêt de ces recherches dans l'évolution des idées concernant l'urémie
Feltz et Ritter interviennent donc très directement dans le débat instauré à la recherche de la responsabilité de telle ou telle substance dans le déterminisme de la mort des urémiques. Tout d'abord Feltz et Ritter réfutent la théorie de la seule rétention de l'urée, soutenue en particulier par Wilson en 1833, dont l'élévation au cours de l'urémie expérimentale est connue depuis Prevost et Dumas (1821), et plus récemment défendue par Gallois (1857) et Picard (Joseph Picard (1834-1896) ayant dosé l'urée sanguine fit la constatation capitale que le sang de la veine rénale contient deux fois moins d'urée que celui de l'artère et, à l'inverse, il y en a 20% de plus dans la jugulaire que dans la carotide) à Strasbourg dont la thèse (1856) leur était forcément bien connue. Ils confirment ainsi les travaux de Frerichs (1851), de Claude Bernard (1859), puis d'autres, Cutter (1878), Astachewsky (1881), Charles Richet et Moutard-Martin (1881), Snyers (1882), Fleischer (1885).
La théorie d'une intoxication par l'ammoniaque ou le carbonate de NH4, soutenue par Frerichs (1851) et par Petroff (1862) ne résiste pas à leurs expériences. Ils confirment ainsi les recherches antérieures de Henle (1851), Oppler (1861), Kuhn et Strauch (1864), Zalesky (1865), Rommelaer (1867), Rosenstein (1874) et Snyers (1882).
Plus important encore, ils mettent un terme à l'hypothèse d'une toxicité d'autres substances organiques, en particulier de la créatine et de la créatinine, incriminées par
Schottin suivi par Jaccoud. Aucun de ces corps n'est responsable des signes cliniques de l'urémie.
Parallèlement Feltz et Ritter éliminent, au moins en partie, le rôle de la rétention d'eau (hydrémie) et celui de la dilution sanguine en ne réussissant pas à créer d'accidents en injectant de l'eau distillée à doses modérées dans les carotides. Ils rejoignent donc sur ce point les conclusions de Munck (1864), Rommelaer (1867) et Picot (1874).
Les constatations négatives concernant les sels de sodium et positives pour les sels de potassium constituent l'apport essentiel de leurs recherches. Certes la toxicité (la toxicité cardiaque de l'ion potassium avait été suggérée par Voit (1868) et ne sera vraiment démontrée que par Ringer (1883)) directe des sels de potassium (ion K - killer, l'ion qui tue) avait déjà été entrevue. Mais c'est la première fois que sont reliées insuffisance rénale aiguë-hyperkaliémie et toxicité cardiovasculaire.
Snyers en 1882 devait critiquer cette conclusion de Feltz et Ritter, estimant que les taux trouvés n'étaient pas suffisants pour créer un arrêt cardiaque et que l'élévation du potassium sanguin (on ne disait pas encore kaliémie) n'était pas constante au cours de l'urémie éclamptique observée en clinique.
La fin du mémoire de Feltz et Ritter mérite d'être citée car elle en appelait aux cliniciens pour confirmer les faits établis par l'expérimentation : "Nous nous croyons donc en droit, les accidents de l'urémie expérimentale n'étant pas en rapport avec la rétention et l'accumulation dans le sang ou de l'eau ou des matières organiques de l'urine, et répondant au contraire aux symptômes produits par les injections toxiques d'urines fraîches normales ou de solutions équivalentes de sels potassiques dans de l'eau distillée, d'admettre que les vrais agents de l'intoxication sont presque toujours les sels potassiques qui s'accumulent dans le sang ou qui se fixent en excès sur les éléments anatomiques. Puisse la clinique nous donner raison".
Le photomètre de flamme et l'électrocardiogramme ont donné raison à Feltz et Ritter … mais 60 ans plus tard.
Bibliographie
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