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numéro 6

De la généalogie des diabètes insipides

Par Daniel C. Bichet

Docteur en médecine (Besançon, 1972), Professeur de médecine à l'Université de Montréal et Directeur de l'Unité de recherches cliniques de l'Hôpital du Sacré-cœur de Montréal. Etudes post-doctorales avec Robert Schrier (Denver) sur le rôle de la vasopressine dans la rétention anormale de l'eau observée dans la cirrhose décompensée et l'insuffisance cardiaque. Passionné par l'analyse mutationnelle des gènes responsables des diabètes insipides héréditaires et de leurs conséquences quant à la compréhension du métabolisme de l'eau.

 

La consommation de grandes quantités d'eau, de jour et de nuit, a intrigué nos prédécesseurs. Cullen (1) en 1789 différencie le "goût de miel" des urines avec diabète sucré et l'oppose à l'absence de goût des diabètes insipides. Urbain Lacombe (2) sou­tient à la Faculté de Médecine de Paris, le 6 mai 1841 une thèse intitulée "de la polydipsie". Je reproduis dans l'encadré sa IVème "Observations pour servir à l'histoire de la polydipsie" et présente le schéma généalogique correspondant (Fig. 1 A).

 

 

Je propose, dans ce court article, l'étude de l'évolution des idées et des concepts à la base de la connaissance moderne, "moléculaire", des diabètes insipides héréditaires neurogènes (ou centraux) et néphrogéniques.

 

"IVèm. observations pour servir à l'histoire de la polydipsie", ln Thèse d'Urban Lacombe (2)

Polydipsie existant depuis l'enfance, et héréditaire chez plusieurs membres de la même famille ; santé habituellement satisfaisante ; diminution de la soif à un âge avancé seulement.

Constant (Christophe) âgé de cinquante-neuf ans, né à Chatellenaut, près de Dijon, employé depuis trente ans à la manufacture royale de tabac de Grenelle, est d'une taille ordinaire, maigre, mais habituellement bien portant. Ses parents sont morts dans un âge avancé ; sa mère, dit-il, était sujette à une soif intense ; elle était forcée de boire très souvent. II a eu deux frères qui buvaient comme lui, et qui sont morts pendant les guerres de l'empire. Sa sceur, morte depuis quelques années, buvait également beaucoup depuis son jeune âge. II affirme qu'un frère de sa mère était aussi atteint d'une soif intense, et que les enfants de celui-ci ont été soumis à la même affection. Dès sa plus tendre enfance, Constant a été en proie à une soif très prononcée : pendant plusieurs années il a suivi la profession de son père, qui était meunier, il avait l'habitude, en conduisant ses farines, d'attacher au cou de son cheval un petit baril rempli d'eau destinée à satisfaire sa soif pendant la route. Vers l'âge de trente ans, il buvait vingt à vingt-cinq litres en vingt­quatre heures, un litre par heure, dit-il. La nuit, il buvait beaucoup moins. A l'époque où la soif s'est montrée avec le plus d'intensité, il y a quinze ans environ, il a bu vingt-cinq litres le jour, et sept la nuit. Son sommeil a été constamment troublé par le désir de boire et le besoin d'uriner. Il était habituellement réveillé quatre à cinq fois dans la nuit, et alors il rendait une quantité d'urine assez considérable pour qu'il ne lui fut pas permis d'uriner deux fois dans son vase de nuit sans le vider. Pendant le jour, il urinait sept à huit fois dans un grand baquet destiné à cet usage. Ses urines ont toujours été limpides, transparentes, sans odeur, comme de l'eau, dit-il. Ayant appris qu'un fils du frère de la mère de Constant était établi menuisier à Vitry-sur-Seine, je m'y suis rendu pour l'interroger ; et voici les renseignements que M.C. ... a bien voulu me donner : son père est mort à un âge avancé, ayant eu depuis son enfance une soif vive qui n'a jamais disparu. II a laissé en mourant deux fils et deux filles : parmi ses quatre enfants, un fils et une fille ont égaIement été atteints, dès leur bas âge, d'une soif intense ; ils buvaient à chaque instant, et M.C. ... raconte que, dans la nuit, on plaçait près d'eux une grande cruche pleine d'eau, qui était souvent l'occasion d'une querelle entre les deux polydipsiques, soit qu'ils voulussent boire en même temps, soit que l'un se plaignit de la trop grande voracité de l'autre.

 

Aperçu historique

Oliver et Schafer (3) baptisent la vasopressine en 1895 : ils montrent que les extraits totaux d'hypophyse exercent une action hypertensive analogue à celle qu'ils avaient rapporté l'année précédente pour les extraits de surrénale. Magnus et Schafer (4) décrivent en 1901 une action diurétique des extraits post-hypophysaires a posteriori relié aux effets hémodynamiques presseurs (Heller, réf 5). En 1913 von den Velden (6) et Farini (7) rapportent, de manière indépendante, que des extraits post-hypophysaires, administrés en intranasal sous forme de poudre, sont en réalité antidiurétiques diminuant la polyurie des diabètes insipides. Starling et Verney (8) établissent en 1924 la régulation hormonale du débit urinaire par la sécrétion post-hypophysaire. Ils utilisent la préparation cœur-poumon pour perfuser un rein isolé de chien ; le rein isolé perfusé est polyurique, l'extrait post-hypophysaire ajouté au sang du circuit de perfusion réduit le débit urinaire à la normale. Du Vigneaud (9,10) obtient sous forme pure deux substances distinctes à partir d'extraits post­hypophysaires : la première présente des effets ocytociques, la seconde des effets antidiurétiques et vasopresseurs.

 

Les connaissances actuelles

1. La biosynthèse de la vasopressine (figure 1 B). L'arginine-vasopressine et son transporteur intracellulaire, la neurophysine Il, sont synthétisés par les neurones magnocellulaires des noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l'hypothalamus. Le précurseur, empaqueté dans des granules neurosécrétoires, migre, le long de l'axone, jusqu'à l'hypophyse postérieure. Ce voyage dans l'axone s'accompagne de modifications biochimiques qui conduisent à la formation de l'arginine vasopressine définitive. D'autres neurones supraoptiques et paraventriculaires synthétisent l'ocytocine et son transporteur la neurophysine I. La prepro-vasopressine et la prepro-ocytocine sont codées par deux gènes différents, proches l'un de l'autre sur le chromosome 20 comme si, au cours de l'évolution, l'un était à l'origine de l'autre par un processus de duplication. Des mutations du gène pre-pro-AVP-NPII sont responsables du diabète insipide central (neurogène) à transmission autosomale dominante (11).

 

 

2. Les récepteurs antidiurétiques (V2) de la vasopressine. L'arginine-vasopressine circulante se lie à des récepteurs spécifiques situés sur le versant basolatéral des cellules principales du tubule collecteur (Fig. 2). Le gène AVPR2 code pour le récepteur V2 de la vasopressine. Ce gène est situé dans la portion terminale du bras long du chromosome X (Xq28). Des mutations de l'AVPR2 sont responsables du diabète insipide néphrogénique dont la transmission est liée à celle du chromosome X (11).

 

 

3. Les canaux à l'eau du tubule collecteur dont l'insertion est vasopressine-dépendante (Fig. 2). L'activation du récepteur V2 au niveau du canal collecteur conduit à la formation d'adénylate cyclase et à l'insertion de canaux à l'eau préformés sur la surface luminale (urinaire) de la cellule. Le gène qui code pour le canal à l'eau, dont l'expression dépend de la vasopressine, a reçu le nom d'aquaporine-2 (A QP2). Des mutations de ce gène sont responsables du diabète insipide néphrogénique dont la transmission est autosomale récessive (11).

 

 
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