• plan
• contact
• connexion

Pharmacie
• Accueil
• Société
• Partenaires
• Espace néphro
• Espace pro
• Espace public
• Services

• numéro 1
• numéro 2
• numéro 3
• numéro 4
• numéro 5
• numéro 6

  

De 1972 à nos jours : l'ère thérapeutique, les années colchicine

Une nouvelle ère, qui voit le pronostic de l'affection radicalement modifié, s'ouvre en 1972 dans l'histoire de la FMF après que Goldfinger dans une lettre à l'éditeur du New England Journal of Medicine ait rapporté qu'un traitement continu par la colchicine avait été suivi de la disparition quasi complète des accès fébriles chez 5 malades atteints de FMF (18). Peu après, 3 essais contrôlés menés en double insu en Israël 1661 et aux USA (10, 19) confirmaient l'effet prophylactique de la colchicine vis-à-vis des manifestations paroxystiques de la maladie. Dès lors, un traitement continu par la colchicine était systématiquement prescrit à tous les malades atteints de FMF suivis par les médecins du Tel Hashomer Hospital. Un tel traitement prévient la survenue des accès fébriles chez au moins 95 % des patients, quel que soit leur âge (63, 65).

 

Fait plus important encore, ces mêmes auteurs ont montré que la colchicine, donnée de manière continue à la dose quotidienne de 1 à 2 mg, prévient l'apparition d'une amylose rénale chez la quasi totalité des malades : parmi 960 patients qui n'avaient pas de protéinurie au moment de l'institution du traitement et qui ont été suivis pendant une période allant de 4 à 11 ans, une protéinurie n'est apparue que chez 4 de 906 malades compliants alors qu'elle est apparue chez 16 de 54 malades n'ayant pas suivi le traitement prescrit (65). Le taux cumulatif de protéinurie n'était que de 1,7% à 11 ans chez les malades compliants alors qu'il était de 48,9% à 9 ans chez les malades non compliants (Fig. 3). Zemer et coll. ont souligné que la colchicine prévient l'apparition d'une amylose même chez les quelques malades dont les accès fébriles ne répondent pas à la colchicine (64, 65).

 

Aussi dès 1986, Zemer et coll. (65) énonçaient-ils des recommandations qui demeurent valables aujourd'hui : "Ia prévention de l'amylose étant le but du traitement de la FMF, nous recommandons de traiter par la colchicine tous les malades qui en sont atteints quel que soit leur âge, y compris ceux dont les manifestations paroxystiques résistent au traitement.

 

Etant donné le caractère systémique de l'amylose, la colchicine doit être administrée chez tous les malades ayant une amylose rénale, y compris chez ceux qui sont dialysés et transplantés, dans le but de prévenir l'apparition d'amylose dans d'autres organes que les reins ainsi que dans le transplant rénal".

 

 

Il est possible que l'administration de colchicine retarde ou même prévienne totalement l'apparition d'amylose dans un transplant rénal. Plusieurs observations montrent toutefois qu'une amylose du transplant peut apparaître chez des malades ayant été traités de manière continue par la colchicine depuis la transplantation (28, 50, 61).

 

L'efficacité de la colchicine vis-à-vis d'une amylose rénale déjà constituée lorsque le traitement est institué - situation heureusement de moins en moins fréquente actuellement - est plus incertaine (65). Elle dépend du stade de la néphropathie amyloïde : des résultats favorables peuvent être observés lorsque le traitement est institué au stade de protéinurie non néphrotique ou de syndrome néphrotique sans insuffisance rénale(29) (Tableau ci-dessous). On ne dispose toutefois pas dans ces cas de documents histologiques permettant d'évaluer l'évolution des dépôts amyloïdes alors que l'on sait qu'il n'y a pas de parallélisme entre l'atteinte histologique et son expression clinique (36).

 

 

La décennie 1990 : les apports de la génétique moléculaire

Le gène de la FMF, appelé MEF, n'est pas encore identifié. Les possibilités offertes par la génétique inverse (positional cloning) pour identifier un gène lorsque son produit n'est pas connu ont toutefois permis à plusieurs équipes de localiser MEF sur le bras court du chromosome 16 (16p), chromosome cher aux néphrologues puisqu'y est égaIement situé PKD1, le gène de la forme la plus fréquente de polykystose rénale de l'adulte.

 

En raison du caractère inflammatoire des principales manifestations de la maladie, une équipe israélo-américaine, composée de chercheurs du Helier Institute du Tel Hashomer Hospital et du NIH, a cherché s'il existait une liaison de la FMF avec les gènes de différentes protéines - parmi lesquelles la SAA, précurseur sérique de la protéine AA - impliquée dans la réaction inflammatoire aiguë, sans qu'aucune liaison n'ait pu être mise en évidence (21).

 

L'absence de liaison avec les gènes de la SAA et de la SAP (protéine présente, en association avec la protéine fibrillaire amyloïde spécifique, dans tous les dépôts amyloïdes quelle qu'en soit la variété biochimique) a également été démontrée (48, 53). C'est dans un second temps, en 1992, que l'équipe israélo­américaine citée ci-dessus a localisé le gène responsable de la FMF chez les Juifs non ashkénazes dans la région télomérique de 16p, son locus paraissant relativement peu distant de celui de l'alpha-globine (43).

 

Une deuxième équipe, israélo-américaine elle aussi, a peu après confirmé la localisation de MEF dans la région télomérique du bras court du chromosome 16 non seulement chez les Juifs non ashkénazes mais égaIement chez les Arméniens (54).

 

On peut noter que les gènes codant pour les sous-unités alpha de plusieurs récepteurs de surface d'adhésion des leucocytes (intégrines) sont égaIement situés dans la région distale de 16p. L'hypothèse a été émise que la mutation d'un de ces gènes (ou d'un gène proche de ceux-ci mais non encore cloné) aurait pour résultat une hyperadhésion leucocytaire qui pourrait elle-même jouer un rôle dans l'apparition des manifestations paroxystiques de la FMF (54).

 

Le gène du récepteur de l'interleukine-4 (lL4R) est également situé dans la même région de 16p, ce qui a conduit à faire l'hypothèse que la FMF pourrait être la conséquence d'une anomalie du récepteur d'une autre cytokine, ces protéines jouant, comme on le sait, un rôle majeur dans les processus inflammatoires (43).

 

La situation précise de MEF sur le chromosome 16 n'est pas encore connue (1, 15, 43, 54). Toutefois, l'identification de marqueurs très proches du gène rend probable la possibilité de disposer dans un avis proche d'un diagnostic génotypique indirect.

Le clonage de MEF qui suivra l'identification de sa localisation exacte permettra ensuite d'isoler la protéine en cause puis d'en préciser la fonction et par là même de progresser dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la FMF.

 

L'identification de MEF permettra de porter avec certitude le diagnostic de FMF aussi bien dans les formes atypiques de l'affection dont il est souvent difficile d'affirmer le diagnostic sur les seules données cliniques que dans les rares cas de syndrome ressemblant à la FMF mais apparaissant dans des populations habituellement épargnées. Elle permettra aussi d'établir si les deux phénotypes de la FMF et les rares formes dans lesquelles l'affection a apparemment un mode de transmission dominant témoignent ou non d'une hétérogénéité génétique.

 

Les observations de Shohat et coll. montrant que le gène de la FMF est situé sur le chromosome 16 aussi bien chez les Arméniens chez lesquels la prévalence de l'amylose est très faible que chez les Juifs non ashkénases chez lesquels elle est élevée plaident contre une telle hétérogénéité (54). Il deviendra également possible de diagnostiquer un phénotype Il chez des germains de sujets ayant le phénotype I et ainsi de les traiter précocement par la colchicine dans le but d'éviter l'apparition de l'amylose.

 

On peut actuellement considérer que, grâce aux apports de la biologie moléculaire qui a fait effectuer à la Médecine un saut vertigineux vers le Futur, de telles possibilités qui auraient paru il y a encore quelques années appartenir à la "Néphrologie - ou mieux à la Médecine ­ de Demain" ressortissent en fait à la "Médecine d'Aujourd'hui". Un autre champ d'investigations demeure ouvert : celui des mécanismes par lesquels la colchicine prévient l'apparition de l'amylose, mécanismes qui ne sont pas élucidés à ce jour.

 

Bibliographie

• 1. Aksentijevich I., Pras E., Gruberg L., Shen Y., Holman K., Helling S., Prosen L., Sutherland G.R., Richards R.I., Ramsburg M, Dean M, Pras M, Amos CI., Kastner D.L. Refined mapping of the gene causing Familial Mediterranean Fever, by linkage and homozygosity studies. Am. J. Hum. Genet. 1993;53:451-461.
• 2. Alt H.L., Barker MH. Fever of unknown origin. J. Am. Med. Ass. 1930; 94: 1457-1461.
• 3. Althausen T.L., Deamer W.C., Keer W.J. The false "acute abdomen". Il. Henoch's purpura and abdominal allergy. Ann. Surg. 1937; 106: 242-251.
• 4. Barakat M.H., Karnik A.M., Majeed H. W.A., EI-Sobki N.I., Fnech F.F. Familial Mediterranean Fever (recurrent hereditary polyserositis) in Arabs. A study of 175 patients and review of the literature. Quart.J. Med. 1986; 60 : 837-847.
• 5. Ben Ari J., Zlotnik M., Dren A.,Berlyne G.M. Dialysis in renal failure caused by amyloidosis of Familial Mediterranean Fever. A report of ten cases. Arch.Intern. Med. 1976; 136: 449-451.
• 6. Benditt E.P., Eriksen N. Chemical classes of amyloid substance. Am. J. Path. 1971 ; 65 : 231-252.
• 7. Blum A., Gafni J., Sohar E., Shibolet S., Helier H. Amyloidosis as the sole manifestation of Familial Mediterranean Fever (FMF). Further evidence of its genetic nature. Ann.Intern. Med. 1962; 57 : 795-799.
• 8. Cattan R., Mamou H. 14 cas de maladie pério­dique dont 8 compliqués de néphropathies. Bull. Mém. Soc. Méd. Hôp. Paris 1951 ; 67: 1104-1107.
• 9. Dilsen N. Communication au IIèmeCongrès de la Société Méditerranéenne de Thérapeutique, Istanbul 1986.
• 10. Dinarello C.A, Wolff S.M., Goldfinger S.E., Dale D.C., AIIing O.W. Colchicine therapy for Familial Mediterranean Fever. A double­blind trial. N. Engl. J. Med. 1974; 291: 934-937.
• 11. Eliakim M. Incidence of amyloidosis in recurrent polyserositis (Familial Meiterranean Fever).Israel J. Med. Sci. 1970; 6: 2-8.
• 12. Eliakim M, Levy M, Ehrenfeld M Recurrent polyserositis (Familial Mediterranean Fever, periodic disease). 1 vol. Elsevier/North-Holland Biomedical Press Eds, Amsterdam 1981.
• 13. Eliakim M, Rachmilewitz M, Rosenmann E., Niv A Renal manifestations in recurrent polyserositis (Familial Mediterranean Fever). Israel J. Med. Sci. 1970; 6 : 228-245.
• 14. Erek E., Onen K., Müftüoglu A., Ülkü u., Akokan C. Familial Mediterranean Fever and nephrotic syndrome in Turkey. Proc. Eur. Dial. Transpl. Ass. 1978; 15: 506-514.
• 15. Fischel-Chodsian N., Bu K, Prezant T.R., Oeztas S., Huang Z.S., Bohlman M.C., Rotter J.I., Shohat M Regional mapping of the gene for Familial Mediterranean Fever on human chromosome 16p 13. Am.J. Med. Genet. 1993; 46: 689-693.
• 16. Franklin E.C, Pras M, Levin M, Frangione B. The partial amino acid sequence of the major low molecular weight component of two human amyloid fibrils. FEBS Lett. 1972; 22: 121-123.
• 17. Gafni J., Ravid M, Sohar E. The role of amyloidosis in Familial Mediterranean Fever. A population study. Israel J. Med. Sci. 1968; 4 : 995-999.
• 18. Goldfinger S.E. Colchicine for Familial Mediterranean Fever (Letter to the Editor). N. Engl.J. Med. 1972 ; 287: 1302.
• 19. Goldstein R.C., Schwabe A.D. Prophylactic colchicine therapy in Familial Mediterranean Fever. A controlled, double-blind study. Ann.lntern. Med. 1974; 81: 792-794.
• 20. Grateau C., Roux ME. Amyloses familiales. Presse Méd. 1992; 21 : 1768-1773.
• 21. Gruberg L., Aksentijevich 1., Balow J., Dean M, Kovo M, Pras M, Kastner O.L. Exclusion of candidate genes familial méditerranean fever (Abstract). C ytogenet. Cell Generi. 1991 ; 58 : 2113.
• 22. Helier H., Sohar E., Sherf L. Familial Mediterranean Fever. Arch. Intern. Med. 1958; 102: 50-71.
• 23. Helier H., Sohar E., Gafni J., Helier J. : Amyloidosis in Familial Mediterranean Fever. Arch.lntern. Med. 1961; 107: 539-550.
• 24. Jacob E. T., Siegal B., Bar-Nathan N., Gafni J. Improving outlook for renal transplantation in amyloid nephropathy. Transplant. Proc. 1982; XIV: 41-45.
• 25. Janeway T.C., Mosenthal H.O. An unusual­paroxysmal syndrome, probably allied to recurrent vomiting, with a study of the nitrogen metabolism. Trans. Assoc. Am. Phycns 1908; 23 : 504-518.
• 26. Khachadurian AK., Armenian H.K. Familial paroxysmal polyserositis (Familial Mediterranean Fever) incidence of amyloidosis and mode of inheritance. Birth Defects 1974 ; X : 62-66.
• 27. Levin M, Franklin E.c., Frangione B., Pras M The amino acid sequence of a major nonim­munoglobulin component of some amyloid fibrils.J. Clin.lnvest. 1972; 51: 2773-2776.
• 28. Livneh A, Zemer O., Siegal B., Laar A, Sohar E., Pras M Colchicine prevents kidney transplant amyloidosis in Familial Mediterranean Fever. Nephron. 1992; 60: 418-422.
• 29. Livneh A, Zemer O., Langevitz P., Laor A, Sohar E., Pras M Colchicine treatment of AA amyloidosis of Familial Mediterranean Fever. An analysis of factors affecting outcome. Arth. and Rheum. 1994; 37: 1804-1811.
• 30. Mamou H. Maladie périodique amylogène. Sem. Hôp. Paris 1955; 31: 388-391.
• 31. Mamou H. La maladie périodique. 1 vol. Expasion Scientifique Française Ed. Paris 1956.
• 32. Mamou H., Cattan R. La maladie périodique (Sur 14 cas personnels dont 8 compliqués de néphropathies). Sem. Hôp. Paris 1952; 28: 1062-1070.
• 33. Mamou H., Courtin A, Ardry R. Amylose rénale et maladie périodique. Presse Méd. 1967; 75 : 1053-1055.
• 34. Méry J.Ph., Montera de H Les néphropathies de la maladie périodique. Bull. Mém. Soc. Méd. Hôp. Paris. 1962; 113 : 1162-1169.
• 35. Méry J.Ph., Patte O. Le rein de la maladie périodique. ln Actualités Néphrologiques de l'Hôpital Necker 1962 ; pp. 151-165, Flammarion Eds. Paris 1962.
• 36. Méry J.Ph., Mostefa S. Remission in renal amyloidosis (Letter to the Editor). Ann. Intern. Med. 1975; 83: 5981.
• 37. Méry J.Ph., Kenouch S. Familial Mediter­ranean Fever-associated amyloidosis. Renal Failure. 1993; 15: 379-384.
• 38. Mignon F., Méry J.Ph., Cuvelier R., Delons S., Meyrier A, Rottembourg J. L'insuffisance rénale de la maladie périodique peut-elle bénéficier de méthodes thérapeutiques modernes ? Ann. Méd.lnterne. 1981; 132: 501-506.
• 39. Ozdemir A.I., Sokmen C. Familial Mediter­ranean Fever among the Turkish people. Am.J. Gastroent. 1969; 51: 311-316.
• 40. Ozer F.L., Kaplaman E., Zileli S. Familial Mediterranean Fever in T urkey. A report of twenty cases. Am.J. Med. 1971; 50: 336-339.
• 41. Pras M, Reshef T. The acid-soluble fraction of amyloid - A fibril forming protein. Biochim. Biophys. Acta. 1972; 271 : 193-203.
• 42. Pras M, Bronshpigel N., Zemer O., Gafni J. Variable incidence of amyloidosis in Familial Mediterranean Fever among different ethnic groups. Johns Hopk. Med.J. 1982 ; 150: 22-26.
• 43. Pras E., Aksentijevich I., Cruberg L., Balow J.E.Jr., Prosen L., Dean M, Steinberg AD., Pras M, Kastner O.L. Mapping of a gene causing Familial Mediterranean Fever to the short arm of chromosome 16. N. Engl.J. Med. 1992; 326: 1509-1513.
• 44. Reimann HA Periodic disease. A probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia.J. Am. Med. Ass. 1948; 136: 239-244.
• 45. Reimann HA Periodic fever and periodic peritonitis (periodic polyserositis) : unsettled problems. Am.J. Med. Sci. 1966; 252: 137-145.
• 46. Reimann HA, Moadié J., Semerdjian S., Sahyoun PI. Periodic peritonitis - Heredity and pathology. Report of seventy-two cases. J. Am. Med. Ass. 1954; 154 : 1254-1259.
• 47. Rogers O.B., Shohat M, Petersen C.M, Bickalj., Congleton J., Schwabe AD., Rotter J.l. : Familial Mediterranean Fever in Armenians : autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am.J. Med. Genet. 1989; 34: 168-172.
• 48. Sack G.H.Jr., Talbot C.C.Jr., McCarthy B.C., Harris E.L., Kastner O., Cruberg L., Pras M Exclusion of linkage between familial Mediterranean fever and the human serum amyloid A (SAA) gene cluster. Hum. Genet. 1991 ;87:506-508.
• 49. Schwabe AD., Peters R.S. Familial Mediterranean Fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine. 1974; 53 :453-462.
• 50. Shmueli O., Lustig S., Nakache R., Yussim A, Bar-Nathan N., Shaharabani E., Shapira Z. Renal transplantation in patients with amyloidosis due to Familial Mediterranean Fever. Transplant. Proc. 1992; 24 : 1783-1784.
• 51. Shohat M, Oanon Y.L., Rotter J.I. Familial Mediterranean Fever : analysis of inheritance and current linkage data. Am.J. Med. Genet. 1992; 44 : 183-188.
• 52. Shohat M, Livneh A, Zemer O., Pras M, Sohar E. Twin studies in Familial Mediterranean Fever. Am.J. Med. Genet. 1992 ; 44 : 179-182.
• 53. Shohat M, Shohat T., Rotter J.I., Schlesinger M, Petersen G.M, Pribyl T., Sack G., Schwabe AD., Korenberg J.R. Serum amyloid A and P protein genes in Familial Mediterranean Fever. Genomics 1990; 8 : 83-89.
• 54. Shohat M, Bu X., Shohat T., Fischel-Ghodsian N., Magal N., Nakamura Y., Schwabe A. O., Schlezinger M., Danon Y., Rotter J.l. The gene for Familial Mediterranean Fever in bath Armenians and non-ashkenazi jews is linked to the alpha-globin complex on 16p : Evidence for locus homogeneity. Am.J. Hum. Genet. 1992; 51: 1349-1354.
• 55. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann.lntern. Med. 1945; 23: 1-21.
• 56. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis -Second series. Gastroenterology. 1949; 12 : 234-247.
• 57. Siegal S. Familial paroxysmal polyserositis. Analysis of fifty cases. Am.J. Med. 1964; 36: 893-918.
• 58. Siguier F. Maladies vedettes. 1 vol. Masson Ed. Paris 1957.
• 59. Sohar E., Pras M, Helier J., Helier H. Genetics of Familial Mediterranean Fever (FMF). A disorder with recessive inheritance in non-ashkenazi jews and Armenians. Arch. Intern. Med. 1961; 107: 529-538.
• 60. Sohar E., Gafni J., Pras M, Helier H. Familial Mediterranean Fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am.J. Med. 1967; 43: 227-253.
• 61. Thervet E., Noël L.H., Legendre C., Page B., Kreis H. Late histological recurrence of familial mediterranean fever amyloidosis after renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant. 1994; 9: 218-219.
• 62. Vinceneux Ph, Pouchot J., Méry J.Ph Maladie périodique (fièvre méditerranéenne familiale). ln : Kahn MF., Peltier AP., Meyer O., Piette J.C : Les maladies systémiques, 3ème édition. 1 vol. pp. 979-1009. Médecine-Sciences Flammarion Eds. Paris, 1991.
• 63. Zemer O., Livneh A, Pras M, Sohar E. The kidney in Familial Mediterranean Fever. Contrib. Nephrol. 1993; 102: 187-197.
• 64. Zemer O., Livneh A, Oanon Y.L., Pras M, Sohar E. Long-term colchicine treatment in children with Familial Mediterranean Fever. Arthr. and Rheum. 1991; 34: 973-977.
• 65. Zemer O., Pras M, Sohar E., Modan M, Cabili S., Gafni J. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of Familial Mediterranean Fever. N. Engl.J. Med. 1986; 314 : 1001-1005.
• 66. Zemer O., Revach M, Pras M, Modan B., Schor S., Sohar E., Gafni J. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of Familial Mediterranean Fever. N. Engl.J.Med. 1974;291 :932-934.