Utilisation des médicaments anti-angiogéniques en oncologie
1. Généralités
L’arsenal thérapeutique des cancers les plus communs (cancers du côlon, du sein, du poumon, du foie et du rein) s’est récemment enrichi d’une nouvelle classe thérapeutique dite des « anti-angiogéniques ». Celle-ci est l’aboutissement d’une meilleure connaissance de la croissance tumorale qui requiert le développement d'un réseau de néo-vaisseaux. La néo-angiogenèse tumorale est un processus complexe impliquant un déséquilibre entre les facteurs pro-angiogéniques (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) et basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) principalement) et les facteurs anti-angiogéniques (angiostatine, endostatine et thrombospondine) à la faveur des premiers (2). Le facteur de croissance VEGF et ses récepteurs (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3) sont des facteurs de survie des cellules endothéliales indispensables à la néo-angiogenèse tumorale (3).
Les médicaments anti-angiogéniques actuellement disponibles sur le marché sont le bevacizumab (Avastin®), le sunitinib (Sutent®) et le sorafénib (Nexavar®). Le mécanisme d’action anti-angiogénique principal de ces trois médicaments est une inhibition pharmacologique de la voie du VEGF, utilisés à présent chez les patients atteints d’un cancer avancé du côlon, du rein, du foie, du sein ou du poumon (4-10).
En France, en 2000, le nombre cumulé de nouveaux cas de cancer du côlon, du rectum, du foie, du sein, du poumon et du rein était estimé pour les deux sexes à environ 121000 soit environ 40 % de l’ensemble des cancers (11). A titre d’exemple pour le cancer colorectal avancé en France, la population cible du bevacizumab dans le cadre de l’AMM actuelle est d’environ 18000 nouveaux patients par an.
Le profil de tolérance des anti-angiogéniques présente comme caractéristique commune une toxicité vasculaire et rénale (cf infra).
2. La voie du VEGF
Le VEGF (dénomination courante du VEGF-A) appartient à une famille de facteurs de croissances angiogéniques (12,13). Le signal induit par le VEGF a un rôle important dans la physiologie de l’angiogenèse de même que dans la néo-angiogenèse associée à la croissance tumorale car il est indispensable à la survie, à la migration et à la croissance des cellules endothéliales. Au cours de la néo-angiogenèse tumorale, le VEGF est produit essentiellement par les cellules tumorales mais également par le stroma péri-tumoral (14). Quatre principales isoformes de 121, 165, 189 et 206 acides aminés du VEGF, produites par épissage alternatif des 8 exons du gène VEGF, ont été identifiées (15,16). L’isoforme « native » prédominante VEGF165 est surexprimée dans la plupart des tumeurs solides (12). Elle existe sous forme soluble ou fixée à la matrice extra-cellulaire (17). Toutes les isoformes du VEGF interagissent avec deux types de récepteurs transmembranaires (VEGFR-1 et VEGFR-2) et certaines isoformes du VEGF avec une famille de co-récepteurs (les neuropilines : NRP1 et NRP2) (3,12,13). Les récepteurs VEGFR-1 et -2 sont présents à la surface des cellules endothéliales ainsi qu’à la surface des précurseurs hématopoïetiques des cellules endothéliales. L’activation des cascades de transduction est initiée par la liaison du VEGF à son récepteur, ce qui induit un phénomène de dimérisation du récepteur suivie d’une autophosphorylation activatrice de l’activité catalytique tyrosine kinase. VEGFR-2 est exprimé de façon ubiquitaire dans toutes les cellules endothéliales, alors que l’expression de VEGFR-1 dans les cellules endothéliales varie en fonction du type de lit vasculaire. Le VEGFR-3 est spécifique des cellules endothéliales lymphatiques. Les récepteurs du VEGF sont également exprimés dans les cellules tumorales formant ainsi un système de boucle autocrine VEGF/VEGFR (12). Activées par le VEGF, les cellules endothéliales synthétisent plusieurs types d’enzymes et de protéines qui dégradent la matrice extracellulaire, facilitant ainsi la migration et l’invasion des cellules endothéliales vers les tissus cibles. Le VEGF est par ailleurs un puissant facteur d’augmentation de la perméabilité vasculaire agissant principalement au niveau de la micro-vascularisation. Il influe aussi sur l’expression des molécules d’adhésion associées à l’endothélium et stimule fortement la NO synthase.
3. Inhibiteurs pharmacologiques de la voie du VEGF
Les deux approches pharmacologiques actuellement présentes sur le marché pour inhiber la voie du VEGF sont, d’une part un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A, le bevacizumab, et d’autre part des petites molécules inhibitrices de la fonction tyrosine kinase des récepteurs du VEGF (ITK) telles que le sunitinib et le sorafénib (10). Les anticorps monoclonaux sont très spécifiques d’un épitope présent sur la cible et interagissent uniquement avec des cibles extracellulaires alors que les petites molécules interagissent avec plusieurs cibles intracellulaires de façon moins sélective. De nombreux ITK anti-angiogéniques (AZD2171, axitinib, …) sont également en développement, dont certaines à des stades avancés (18).
D’autres biomédicaments anti-VEGF sont actuellement en développement tel que le VEGF-TRAP qui est protéine de fusion comprenant deux fragments Fab anti-VEGF et les molécules aptamères (oligonucleotides capable de se lier au VEGF et se comporter comme des anticorps non-immunogènes) (10).
3.1 Le bevacizumab
Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF de type IgG1 qui se lie sélectivement au VEGF humain et en neutralise l’activité biologique (19). Il a une forte affinité pour un épitope présent sur toutes les isoformes du VEGF, chevauchant partiellement les sites de liaison aux récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, avec pour conséquence une inhibition de la liaison du VEGF à ces récepteurs à la surface des cellules endothéliales (20). L’inhibition de la prolifération endothéliale par le bevacizumab bloque le phénomène de néo-vascularisation nécessaire à la croissance et à la dissémination tumorale. Le bevacizumab a un effet additif, voir synergique, avec les médicaments cytotoxiques « classiques » (21). D’un point de vue pharmacocinétique, la demi-vie sanguine du bevacizumab est de l’ordre de 17-21 jours et il existe une variabilité inter-individuelle de l'exposition des patients au bevacizumab.
Dans le traitement de 1ère et 2e ligne du cancer colorectal métastatique : un bénéfice est apporté par l'adjonction de bevacizumab à un schéma de chimiothérapie cytotoxique de référence (5-FU seul, associations 5-FU/irinotécan et 5-FU/oxaliplatine) (4,22). L’étude pivot dans cette indication est une étude de phase III randomisée, contrôlée en double aveugle qui a comparé le schéma de chimiothérapie IFL (Irinotécan + 5-FU en bolus + acide folinique) associé au bevacizumab versus IFL seul en 1ère ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (4). La médiane de survie globale était significativement meilleure dans le bras avec le bevacizumab (20,3 mois versus 15,6 mois) de même que le taux de réponse objective (44,8 % versus 34,8 %) et la médiane de survie sans progression (10,6 mois versus 6,2 mois). La FDA a approuvé le bevacizumab en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. En France, l’utilisation du bevacizumab semble bénéfique en traitement de 1ère ou de 2e ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique en association à différentes chimiothérapies (en 1re ligne : 5-fluorouracile/acide folinique avec ou sans irinotécan ; en 2e ligne : FOLFOX (5-FU + oxaliplatine) chez les patients n’ayant pas reçu de bevacizumab en 1ère ligne (23) ; pro-drogues orales du 5-FU : capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) (24) ou à l’oxaliplatine (XELOX) (22).
Dans le traitement de 1ère ligne de l’adénocarcinome pulmonaire avancé : l’ajout de bevacizumab à l’association paclitaxel-carboplatine augmente significativement le taux de réponse (35 % versus 15 %), la survie sans progression (médiane de 6,2 mois versus 4,5 mois) et la survie globale (médiane de 12,3 mois versus 10,3 mois) (8).
Dans le traitement du cancer du sein avancé : l’ajout de bevacizumab à une chimiothérapie de 1ère ligne par paclitaxel augmente significativement la survie sans progression (médiane de 11,8 mois versus 5,9 mois) mais pas la survie globale (médiane de 26,7 mois versus 25,2 mois) (9).
Dans le carcinome rénal à cellules claires (CRCC) avancé : le bevacizumab en association avec l'Interféron-alpha 2a a été évalué. Le bevacizumab associé à l’interféron-alpha 2a augmente significativement la survie sans progression (médiane de 10,2 mois versus 5,4 mois) (22).
3.2 Le sorafénib et le sunitinib
Le sorafénib est un inhibiteur multi-cible de tyrosine kinase dont les principales cibles sont VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β (platelet derived growth factor receptor), FLT3 (fms-related tyrosine kinase 3) RAF, BRAF, et KIT (stem-cell growth factor receptor) (18). Il est actuellement indiqué dans le traitement des cancers avancés du rein et du foie (6,7). Dans le traitement de 2ème ligne du CRCC avancé, un bénéfice est apporté par le sorafènib en monothérapie versus un placebo en termes de survie globale (médiane de 19,3 mois versus 15,9 mois) et de survie sans progression (médiane de 5,5 mois versus 2,8 mois) (6). Le sorafénib est le 1er médicament à obtenir une AMM dans le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé, suite aux résultats de l’étude SHARP (médiane de survie globale de 10,7 mois versus 7,9 mois ; médiane de survie sans progression de 5,5 mois dans le bras sorafénib versus 2,8 mois) (7).
Le sunitinib est également un inhibiteur multi-cible de tyrosine kinase dont les principales cibles sont identiques à celles du sorafénib auxquelles s’ajoutent CSF1R (colony-stimulating factor 1 receptor) (10). Il est indiqué comme traitement du CRRC avancé et après échec ou intolérance de l’imatinib dans les tumeurs stromales digestives (5,25). Dans le traitement de 1ère ligne du CRCC avancé, le sunitinib comparé à l’interféron-alpha augmente significativement le taux de réponse objective (31 % versus 6 %) et la survie sans progression (médiane de 11 mois versus 5 mois) et la survie globale (médiane de 26,4 mois versus 21,8 mois) (5). Une étude de phase II récente suggère une efficacité du sunitinib après échec du bevacizumab dans cette indication (26).
4. Manifestations vasculaires et rénales des anti-angiogéniques
4.1. Evaluation des effets vasculaires et rénaux : classification utilisée en oncologie
Les anti-angiogéniques, quelle que soit la sous-classe à laquelle ils appartiennent, présentent des profils de tolérance vasculaire et néphrologique communs caractérisés par l’hypertension artérielle (HTA) et la protéinurie. Dans les essais thérapeutiques, l’évaluation de ces toxicités est réalisée selon les critères usuels de la classification NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute) (Tableau 1) (27). Les critères définissant le grade des toxicités sont critiquables notamment car elles ne reprennent aucune des recommandations internationales de diagnostic et de prise en charge de l’HTA; les valeurs prises en compte pour la pression artérielle (PA) et la protéinurie nécessitent donc une validation. L’intérêt de cette classification est cependant de permettre de comparer les l’incidence et la sévérité des effets indésirables dans les essais thérapeutiques d’oncologie.
4.2. Effets secondaires vasculaires et rénaux : épidémiologie et physiopathologie
4.2.1. HTA
L’HTA est l’effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients traités par des anti-VEGF. Son incidence réelle n’est pas connue avec exactitude car la PA a été mesurée dans des conditions non optimales et car l’incidence de l’HTA a été rapportée selon les critères usuels de la classification NCI-CTCAE (Tableau 1) et non ceux définissant l’HTA selon les recommandations de l’ensemble des sociétés savantes et instances de santé publique nationales et internationales (≥140 et/ou 90 mmHg ou utilisation d’un traitement anti-hypertenseur quel que soit le chiffre de pression artérielle (PA)).
Les caractéristiques de cette HTA sont les suivantes : l’élévation de la PA sous traitement est constante dès les premières semaines de traitement chez tous les patients qu’ils soient initialement hypertendus ou normotendus; elle atteint fréquemment le stade d’HTA chez les patients normotendus et rend plus difficile le contrôle tensionnel des patients connus comme hypertendus. Cette HTA est dose-dépendante. Le tableau 2 résume les données concernant l’HTA associée aux traitements anti-angiogéniques.
Les mesures conventionnelles de PA au cabinet médical ne permettent pas toujours de faire le diagnostic de l’HTA, ce qui justifie l’utilisation de l’automesure de la PA chez les patients traités par médicaments anti-VEGF (28). Cette HTA iatrogène est généralement contrôlable par les traitements antihypertenseurs et elle compromet rarement la poursuite du traitement anti-angiogénique. Plus rarement, elle peut avoir des conséquences graves à court terme. Ses conséquences à long terme n’ont pas été évaluées (29).
Plusieurs tableaux cliniques associés à l’HTA ont été rapportés chez certains patients traités par médicaments anti-VEGF : HTA maligne, HTA sévère réfractaire, leucoencéphalopathie postérieure réversible associée à une HTA sévère ont aussi été rapportées.
Le mécanisme physiopathologique de l’HTA n’est pas complètement élucidé et passe par la neutralisation des effets physiologiques majeurs du VEGF au niveau de la cellule endothéliale et donc de la paroi vasculaire. La perfusion de VEGF exogène s’accompagne d’une hypotension par le biais de l’activation de la NO-synthétase endothéliale et de la production de monoxyde d’azote (NO) (30). A ce jour, on considère que cette HTA iatrogène serait due à une inhibition de la NO synthase endothéliale avec une réduction de la libération de NO par les cellules endothéliales en réponse à différents stimuli entrainant une altération de la vasodilatation endothélium dépendante, une raréfaction artériolaire et capillaire (31), une altération structurale des microvaisseaux et une augmentation de l’activité sympathique adrénergique (32).
4.2.2 Les atteintes rénales
Parmi les complications rénales observées chez les patients recevant un anti-VEGF, la plus fréquente est la protéinurie. La protéinurie peut apparaître avec un délai variable après la mise sous traitement anti-angiogénique. Elle est presque constamment associée à l’HTA. Comme l’HTA, la protéinurie iatrogène est aussi habituellement réversible à l’arrêt des anti-VEGF. Parmi les anti-angiogéniques, l’expérience est la plus importante avec le bevacizumab. Le taux de survenue d’une protéinurie liée à l’administration du bevacizumab varie entre 21% et 64% selon les études (33). Elle est le plus souvent sans conséquence sur la poursuite du traitement antiangiogénique et la fonction rénale. La protéinurie est aussi dépendante de la dose de bevacizumab (33). Une néphrectomie préalable pour CRCC ne semble pas augmenter l’incidence de la protéinurie ou de l’aggravation d’une protéinurie préexistante sous bevacizumab par rapport aux patients ayant un carcinome colique (ayant donc 2 reins) (33). L’incidence la protéinurie de grade 3 (> 3,5 g/jour) varie de 1,0 % à 6,5 % selon les études (4,8,9,22).
Le Tableau 2 résume les atteintes rénales observées chez les patients recevant des traitements anti-angiogéniques: syndrome néphrotique, insuffisance rénale aigue, glomérulopathies prolifératives et néphrites intertitielles ont aussi été décrites (34-36). Plusieurs cas de micro-angiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés sous bevacizumab et sunitinib (37-39). Il semble que le sunitinib est associé à une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé plus rapide chez les patients initialement hypertendus (40).
Dans le rein, le VEGF est produit par les podocytes et joue un rôle autocrine essentiel dans le fonctionnement de l’endothélium fenestré des capillaires glomérulaires, via sa liaison avec ses récepteurs exprimés par la cellule endothéliale. L’invalidation du VEGF podocytaire chez la souris entraîne une protéinurie, une microangiopathie thrombotique et une HTA (39). La neutralisation du VEGF par des anticorps chez la souris induit une protéinurie associée à un détachement des cellules endothéliales de la membrane basale glomérulaire et une altération des diaphragmes de fente (41). Un déficit en VEGF peut s’observer dans des situations pathologiques telles que la prééclampsie chez la femme où il existe un relargage du récepteur soluble du VEGF (sFlt1) entraînant une endothéliose, une MAT, une protéinurie et une HTA. Ces observations expérimentales et cliniques permettent de comprendre les effets secondaires liés à l’utilisation de cette classe thérapeutique (42).
L’aspect morphologique de la lésion glomérulaire de MAT des anti-VEGF à fortes doses est particulier et permet d’identifier des lésions glomérulaires spécifiques de l'action des anti-VEGF sur le glomérule : il existe une endothéliose définie par des cellules endothéliales très turgescentes bombant dans la lumière capillaire et une mésangiolyse avec des cellules endothéliales gonflées dont la matrice extra-cellulaire mésangiale est oedèmateuse, fibrillaire et s'accompagnant de la perte de noyaux mésangiaux. Les parois montrent des "double contours" avec espace clair et les lumières capillaires sont réduites (38-40) (Fig.1). Les lumières capillaires sont souvent congestives remplies d’hématies. On peut aussi observer des thrombi plaquettaires ou fibrineux obstruant les lumières capillaires ou les artérioles pré-glomérulaires. En immunofluorescence, on observe peu ou pas de dépôts, de la fibrine et du C3 dans les thromboses glomérulaires ou artériolaires.
Le marquage (Fig 2) avec l'anti-VEGF montre des pédicelles isolés et la disparition des podocytes dans les zones de mésangiolyse chez un patient traité par anti-VEGF ayant développé un syndrome néphrotique.
4.2.2 Toxicité cardiaque
Un allongement de l’espace QT (43) et une insuffisance cardiaque avec diminution de la FEVG ont pu être observés avec le sunitinib dans 10% des cas, avec 2 à 4% de grade 3-4 favorisée par la présence d’antécédents coronariens et d’une HTA (44). Une évaluation de la FEVG est ainsi recommandée tous les 2 cycles avec le sunitinib chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires (5).
